Medicinální chemie analogů přírodních látek
Vývoj nových látek s antimetastatickou aktivitou
Více než 90 % úmrtí v souvislosti s nádorovými onemocněními je způsobeno metastázami. I přes nedávné pokroky v protinádorové terapii umírá kvůli metastázám většina pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním. Mechanismy migrace a invazivity nádorových buněk jsou důkladně prostudovány, nicméně nové nádorové terapie jsou stále založeny na antiproliferčních účincích. Migrastatika představují nový koncept léčiv, které mají velký potenciál zlepšit výsledky stávající protinádorové léčby tím, že inhibují metastázování nádorových buněk.
Cytochalasany jsou přírodní látky, které se vážou na aktin. Byly zevrubně studovány jako potenciální cytostatika, ale zároveň tyto látky inhibují metastázování buněk v nízkých koncentracích. Našim cílem je využít racionální design a připravit syntetické analogy cytochalasanů s antimetastatickou aktivitou. Na základě výsledků molekulového modelování je cytochalasanový skelet různě modifikován tak, aby byla zachována silná vazba nových analogů k aktinu a zároveň se zjednodušila jejich syntéza. Následně je studován vliv struktury na aktivitu nových sloučenin. Testování antimetastatické aktivity probíhá ve spolupráci se skupinou doc. Jana Brábka (BIOCEV, Vestec u Prahy).
Protože jsou cytochalasany obtížně rozpustné ve vodě, jsou připravována proléčiva s cílem zvýšit jejich rozpustnost. Strukturní motivy nesoucí polární skupiny jsou připojovány k různým částem cytochalasanového skeletu a následně je studována stabilita a rozpustnost vzniklých proléčiv.
Náš výzkum je dlouhodobě zaměřen na vývoj migrastatik, kde čerpáme inspiraci z přírodních látek. V našich projektech kombinujeme syntézu složitých molekul a medicinální chemii.
Literatura:
- Gandalovičová, A.; Rosel, D.; Fernandes, M.; Veselý, P.; Heneberg, P.; Čermák, V.; Petruželka, L.; Kumar, S.; Sanz-Moreno, V.; Brábek, J. Trends Cancer 2017, 3, 391.
- Scherlach, K.; Boettger D.; Remme, N.; Hertweck, C. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 869.