Prosím počkejte chvíli...
Nepřihlášený uživatel
Nacházíte se: VŠCHT PrahaFCHTÚOCH  → Vědecké skupiny → Skupina dr. Ménové
iduzel: 41563
idvazba: 44906
šablona: stranka
čas: 18.11.2019 14:26:33
verze: 4621
uzivatel:
remoteAPIs:
branch: trunk
Obnovit | RAW

Syntéza inhibitorů DC-SIGN receptoru

 

DC-SIGN je lektinový receptor typu C, který se nachází na povrchu dendritických buněk. Rozpoznává sacharidové struktury nacházející se na povrchu řady patogenů: virů (HIV, ebola, cytomegalovirus), bakterií (M. tuberculosis, S. pneumoniae), hub (C. albicans) i parazitů (Leishmana). Přirozenými ligandy DC-SIGN receptoru jsou oligo- a polysacharidy s vysokým obsahem mannosy a fukosy. Po navázání patogenu dochází k jeho internalizaci do dendritické buňky a ke spuštění imunitní odpovědi. Antagonisté DC-SIGN receptoru mohou posloužit k detailnímu objasnění funkce tohoto receptoru a jsou slibnými kandidáty na nová antimikrobiální léčiva.

 Afinita monovalentních sacharidů k DC-SIGN receptoru je obvykle velmi nízká (disociační konstanty se pohybují v řádu mM). Příroda tuto překážku obchází pomocí multivalence – složité oligo- a polysachardiy se váží k multimerním receptorům. Sacharidy bohužel nepatří mezi potenciální vůdčí struktury pro vývoj léčiv (tzv. lead structures), a to z důvodu vysoké polarity a komplikované syntézy. Nedávné studie prokázaly, že DC-SIGN receptor má kromě primárního sacharidového vazebného místa i pět sekundárních vazebných míst, která jsou k dispozici pro vazbu malých molekul (Obrázek 1).[1]

Obrázek 1. DC-SIGN receptor, primární sacharidové vazebné místo (žlutě) a sekundární vazebná místa I–V. Obrázek převzat z literatury [1].

Obrázek 1. DC-SIGN receptor, primární sacharidové vazebné místo (žlutě) a sekundární vazebná místa I–V. Obrázek převzat z literatury [1].

Fragment-based drug discovery (FBDD) je metoda vývoje léčiv spočívající ve studiu interakce malých molekul – fragmentů (150–300 Da) s cílovým receptorem. Z důvodu nízké molekulové hmotnosti se tyto fragmenty obvykle váží jen velmi slabě, ale jejich afinita k receptoru může být zvýšena připojením dalších skupin (fragment growing) nebo spojováním fragmentů (fragment linking). Pro studium interakce malých molekul s DC-SIGN receptorem byla využita knihovna sestávající z téměř 1 000 fragmentů. V této studii bylo nalezeno několik fragmentových hitů interagujících se sekundárními vazebnými místy.

 

Čím se zabýváme

1. Inhibitory DC-SIGN receptoru založené na D-mannose

Cílem tohoto projektu je kovalentně spojit D-mannosu s jedním či dvěma fragmenty, o nichž je známo, že interagují se sekundárními vazebnými místy DC-SIGN receptoru (Obrázek 2a). Mannosa by měla fungovat jako kotva zvyšující selektivitu i afinitu vlastního fragmentu.

 2. Spojování fragmentů

Zabýváme se syntézou několika fragmentů interagujících se sekundárními vazebnými místy na DC-SIGN receptoru. Připravené fragmenty dále spojujeme do větších molekul, u nichž očekáváme vyšší afinitu vůči receptoru a výhodnější vlastnosti z pohledu uplatnění v medicinální chemii (Obrázek 2b).

 3. Nové bicyklické heterocyklické fragmenty

Řada fragmentových hitů patří mezi bicyklické heterocykly. Proto se soustředíme na syntézu knihovny příbuzných látek za účelem studií struktura–aktivita (Obrázek 2c).

Obrázek 2. Přehled cílových struktur. a) Inhibitory DC-SIGN receptoru založené na D-mannose; b) inhibitory vzniklé spojováním fragmentů; c) nové bicyklické heterocyklické fragmenty.

Obrázek 2. Přehled cílových struktur. a) Inhibitory DC-SIGN receptoru založené na D-mannose; b) inhibitory vzniklé spojováním fragmentů; c) nové bicyklické heterocyklické fragmenty.

Literatura

[1] Aretz, J.; Baukmann, H.; Shanina, E.; Hanske, J.; Wawrzinek, R.; Zapolskii, V. A.; Seeberger, P. H.; Kaufmann, D. E.; Rademacher, C.: Identification of multiple druggable secondary sites by fragment screening against DC-SIGN. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7292–7296.
[2] Tomašić, T.; Hajsek, D.; Svajger, U.; Luzar, J.; Obermajer, N.; Petit-Haertleind, I.; Fieschid, F.; Anderluh, M.: Monovalent mannose-based DC-SIGN antagonists: Targeting the hydrophobic groove of the receptor. Eur. J. Med. Chem. 2014, 75, 308–326.
[3] Mangold S. L.; Prost, L. R.; Kiessling, L. L.: Quinoxalinone Inhibitors of the Lectin DC-SIGN. Chem. Sci. 2011, 3, 772–777.

Aktualizováno: 15.7.2019 10:16, Autor: Ondřej Kundrát


A BUDOVA A Ústav organické chemie se nachází ve 2. patře budovy A na straně ke Studentské ulici, sekretariát ústavu – místnost A278
B BUDOVA B V 1. patře se nachází Laboratoř forenzní analýzy biologicky aktivních látek
C BUDOVA C
VŠCHT Praha
Technická 5
166 28 Praha 6 – Dejvice
IČO: 60461373
DIČ: CZ60461373

Copyright VŠCHT Praha 2014
Za informace odpovídá Ústav organické chemie, technický správce Výpočetní centrum

zobrazit plnou verzi